Lancet誌に刊行された日本のdual RAS blockadeに関する先駆的な臨床試験が、実は倫理基準を遵守せずに実施され、実施方法や解析方法にも疑わしい点があったというのは大変な驚きでした。科学研究は先人の積み重ねた石の上に更に積み重ねる作業ですから、土台の石に欠陥があり崩れると多くの研究者が迷惑します。医学の場合、適切ではない医療に多くの患者が曝されることになりかねないので、被害が社会全体に及びます。それだけに、治験を厳格に行ってその経緯や結果を率直に発表し、読者や学会出席者に研究の長所と限界を明示することが重要です。

研究者の側にも言いたい事はあるかもしれません。スーパーコンビューター研究費の事業仕分けが典型的ですが、科学研究にも分かり易い短期的な成果が求められるようになり、何か成果を挙げないと研究費が削られて一層成果を挙げにくくなる悪循環に陥ってしまいます。このような時代だけに私たちも研究発表を注意深く吟味することが必要です。

さて、このアウトカム試験は心不全治療におけるベータブロッカーの至適用量を探索した研究者主導試験です。1500例を組入れる予定でしたが進捗せず、結局、360例程度で解析に入りました。研究には試行錯誤が付き物で、日本のアウトカム試験の歴史はまだ始まったばかりなのですから、失敗経験も貴重です。重要なのは、この経験を多くの研究者に伝えて、次の研究に生かすことでしょう。

ところが、ＡＨＡの発表では治験の経緯や解析計画が言及されなかったのです。おそらく、聴衆はこの試験の動機を全く理解できなかったでしょう。

この試験の背景になった問題意識は、日本人における至適用量が明確ではないことだそうです。このベータブロッカーは西洋では一日50-100mgが推奨されていますが、日本では5-20mgと大きな違いがあるからです。話の流れからは、50mg以上の高用量と低用量を比較したのだろうと思ったら、そうではありませんでした。一日2.5mg、5mg、20mgの三種類しか設定されず、むしろ、低用量の有効性を探った試験です。

解析計画は言及されませんでした。組入れが進まなかったことやイベント発生率が予定より低く推移したために途中で目標症例数を引き下げ、それに伴い解析計画が変更されたことも、その症例数にも到達しなかったため繰上げ完了されたことも言及されませんでした。主評価項目が見直されBNP値が大きく変動した場合も評価対象に含まれるようになったと聞いていますが、学会では主評価項目の具体的な構成が明示されなかったので、真偽は分かりません。複合評価項目は死亡のような深刻なイベントと代理マーカー変動のような比較的軽いイベントを同じように扱うので、明細を確認することが重要ですが、定義が分からないのでは話になりません。

解析結果は5mg群は2.5mg群と比べてハザードレシオが0.86でしたが、95％信頼区間で見ても、ログランク・テストのp値で見ても、有意ではありませんでした。10mg群と2.5mg群の比較でも同じです。このため、発表者は、2.5mgという低用量でも、LVEFが低下した軽中度慢性心不全の日本人患者の長期的な転帰に恩恵的な効果を示したと結論しています。

しかし、有意な差が無かったということは同等であることと同じではありません。本当は差があるのに治験が失敗して検出できなかった可能性が残っているからです。ディスカッサントが指摘したように、臨床的に意味がある差を検出するためには数千人の症例が必要です。治験の経緯を知らない人は、そもそもなぜ、このようなアンダーパワーの試験を計画したのか、訝しく思ったことでしょう。

近年、米国の学会では臨床研究の発表の仕方に関する批判が増えています。製薬会社などが成功した試験の結果だけを大々的に発表するパブリケーション・バイアス、データ隠しの問題は、主要医学誌が声明を出して、治験プロトコルの事前登録を訴える事態になりました。PROACTIVE試験（pioglitazoneのアウトカム試験）では主要な二次的評価項目とされたものが、ポストホックで追加されたのではないかという疑惑が浮上しました（実際にはギリギリセーフなタイミングだったようです）。仮説検証的試験は仮説が重要なのに結果を見てから主評価項目や追跡期間を変更したり、主評価項目で有意差が出なかったのに二次的評価項目の一つだけで有意差が出たことを喧伝したりと、ご都合主義的な発表が横行している現状を、憂慮しているのです。このような環境では発表者に悪意がなくても不必要な疑惑を招いてしまいます。

この試験の関係者の皆様にとっては不愉快かもしれませんが、私たち全員にとって重要な問題なので、敢えて書かせていただきました。

この種の薬は血栓性血小板減少性紫斑症のリスクがあり、従来から警告事項になっています。追加事項の概要を訳すと、

CYP2C19の機能低下に伴う薬効の低下

clopidogrelの血小板凝集阻害作用は全て活性代謝物によるものだ。この代謝の一部はCYP2C19が担っているので、CYP2C19の遺伝子の多型やCYP2C19を阻害する薬の同時使用は妨げになる。CYP2C19の機能が低下している患者やCYP2C19を阻害する薬を服用している患者にPlavixを使うのは避けよ。

遺伝子多型

CYP2C19機能が遺伝子的に低下している患者は抗血小板反応が弱く、全般的に、通常の機能を持つ患者よりも心筋梗塞後の心血管イベント発生率が高い（臨床薬理：遺伝薬理の項を参照のこと）。

（遺伝薬理の項は以前書いたのと変わっていません。この問題に関する研究成果をまとめて、2C19*2や2C19*3多型を一つ又は両方の遺伝子に持つ人は活性代謝物のCmaxやAUCが30-50％低く、血小板凝集阻害検査値が30％以上悪く、心血管イベントのリスクが高いと述べています。）

薬物相互作用

プロトンポンプ阻害剤の一つでCYP2C19を阻害するomeprazoleをPlavixと服用すると、同時に服用しても12時間後に服用しても、Plavixの薬理学的活性が低下する。胃酸を抑制する他の薬、例えば多くのH2ブロッカー（CYP2C19阻害作用を持つcimetidineを除く）や制酸剤がclopidogrelの抗血小板活性に影響することを示すエビデンスはない（事前注意：薬物相互作用の項を参照のこと）。

何が理由で警告強化されたのでしょうか？ヒントになるのがこの事前注意：薬物相互作用のところに記されている相互作用試験です。

omeprazole

クロスオーバー試験で72人の健常者にPlavix（負荷用量300mgに続いて一日75mg）を単独またはomeprazole（80mg）と同時に5日間投与した。同時服用時はclopidogrelの活性代謝物の曝露が46％（第一日）と42％（第5日）低下し、平均血小板凝集阻害（IPA）は47％（24時間）と30％悪化した。別の試験では72人の健常者にこの二つの薬の同じ用量を、12時間離して投与した。結果は同様であり、時間をずらしても相互作用を防ぐことはできないことが示唆された。

omeprazoleは逆流性食道炎やびらん性食道炎、ピロリ菌除菌療法などに用いられていますが、一日用量は20mgまたは40mdです。ゾリンジャー・エリソン症候群のように胃酸分泌が著しく多い患者の治療は60mg-360mgと大変な高用量を使いますが、それにしても、80mgではありません。おそらく、2C19機能低下患者でomeprazoleの代謝が遅れて血中濃度が高くなる事態を想定したのでしょう。

薬物動態試験とex vivoの血小板凝集阻害試験だけで結論を出してよいのか、釈然としません。ＡＨＡとＡＣＣ学会が出した声明も、ＦＤＡの警告内容を列記するだけで独自のコメントや、このようなケースで必ず付記される「現在服用している人は勝手に服用を止めず、心配なら医師に相談してください」という一文すらありません。ＦＤＡがここまで強く言っているからには他にも何か根拠があるのでしょう。この試験の論文刊行・学会発表が望まれます。最終的に薬を決めるのは医師なのですから、判断の手助けになる納得の行くデータを出さなかったら、警告を出しても無意味です。

さて、以前書きましたように、日本人は2C19機能低下多型を持っている人が過半を占めるようなので、私たちにとっては大変重要な問題です。考えてみれば、cimetidineと同時使用すると排泄が半減するticlopidineは日本では海外の半分の用量しか承認されていません。よくあることなので不思議に思いませんでしたが、ticlopidineが半分ならclopidogrelは海外より高用量を使うなり、それこそ2C19多型を検査して量を加減したほうが良いのかもしれません。

ＰＣＩとステント留置術に伴う心筋梗塞やステント血栓を防ぐ上で大変重要な薬ですから、日本人の過半がノンレスポンダーだとしたら大変なことです。厚生労働省や機構の皆さん、学会の先生方、この問題を放置して良いのですか？ＦＤＡのアクションを傍観して感染症の被害者を増やした、ドラッグラグならぬインフォメーションラグを繰り返してはいけません。

注射できる抗インフルエンザ薬のニーズが高まっている折、アメリカの厚生労働省HHSが静脈注射用抗インフルエンザ薬三剤を合計3万コース分、3150万ドルで発注したと発表しました。

リンク：アメリカ厚生省プレスリリース

三剤は全てノイラミニダーゼ阻害剤で、一つは静注用薬として開発され日本でも先日、塩野義製薬が承認申請したperamivirです。一コース5日分2250ドルで1万コース分、発注しました。残りの二剤はTamifluとRelenzaの静注用製剤で、 一コース450ドルで各1万コースとなっています。アメリカがRelenzaの静注用製剤を入手しているという噂は前からありましたが、Tamifluもあったのですね。厚生省は、向こう2年間に三剤夫々を2万コース分追加発注するオプションも持っているようです。

peramivirは先日、特例的な使用許可が下りました。政府が戦略的国家備蓄として調達するものを供給します。残りの二剤はまだですが、今月中にFDAが『緊急時使用許可』を出すのではないでしょうか。

日本の政府はどうするのですかね。指をくわえて患者が死んでいくのを見ているつもりでしょうか。peramivirを特例的に緊急承認することはできないのでしょうか。

リンク：日本におけるインフルエンザＡ（Ｈ１Ｎ１）の新型インフルエンザによる入院患者数について

次表の通りですが、多くの入院患者が出ている19歳以下では基礎疾患のない人のほうが多いことが分かります。政府は基礎疾患を持つ子供のワクチン接種を前倒しで開始しましたが、子供全員を対象にすべきではないでしょうか。

副反応の監視・発表体制は、11月上旬から2週間に一回、副反応報告とワクチン供給量の速報が出される予定です。確報は二週間遅れで、実際に接種した人数も公表されるようですので、発生率を把握することができます。このほかに、国立病院機構が最初の2万人を対象に副反応を集計し、コントロール（ワクチン接種しない人達の群）と疫学的解析を行う予定です。

インフルエンザワクチンは稀にギランバレー症候群のような重い有害事象も発生します。そこで、累計供給量が30万人分を超えた段階から、稀な有害事象の分析も行います。

新型ワクチンは優先順位が設定されていて、地方公共団体によって異なるようですが、国の計画では妊婦や特定の持病を持っている人は11月までに接種を開始する段取りです。安全性に不安を持つ人は、11月下旬まで待って副反応のデータを見てから決めても良いでしょう。

但し、接種してから免疫ができるまで1-3週間かかりますので、それまでに感染してしまうリスクもあることに注意してください。

ワクチン接種は一回か、二回か。インフルエンザの診療に従事する人以外は当面、二回接種とすることが民主党の足立政務官らの意向で決まりました。政治介入という揶揄もあるようですが、どちらかと言えば二回接種派の見解は科学的で、一回接種派のほうが政治的です。二回接種の治験結果がまとまるのは11月中旬で、接種開始に間に合わないので、見切り発車しようというのが一回接種派の基本的な考え方だからです。一方、二回接種派の意見は合理的ですが、今となっては遅すぎるような感じがします。本当は、妊婦や喘息症などの患者の試験をやるべきだったのに、放置したことが憾まれます。

南半球やアメリカの調べによると、妊婦や出産後の女性は重大な合併症のリスクが高いのですが、日本ではそれほどでもないようです。また、日本のインフルエンザワクチンは従来、原則として妊婦は接種しないことになっていました。海外の文献に基づいて方針転換が行われたのですが、日本のエビデンスがないのに接種勧奨するのは無責任といわれても仕方ないでしょう。緊急事態であり感染によるリスクも無視できないので止むを得ない判断なのでしょうが、臨床試験で事後的にでも検証することが必要なのではないでしょうか。